Vingt ans après que la peste moderne ait ravagé la civilisation telle que nous la connaissons, Joel essaie de faire sortir clandestinement Ellie, 14 ans, d'un système militaire oppressif de quarantaine. Ces deux personnages différents en apparence doivent collaborer pour survivre à un périple brutal à travers les États-Unis, remplis de menaces de l'armée, de survivants hostiles et d'infectés.