Leonard et Sheldon sont de brillants physiciens - des génies en laboratoire mais des défis sociaux partout ailleurs. Entrez Penny, la belle et intelligente voisine de la rue, qui vise à leur apprendre une chose ou deux sur la vie. Malgré leur relation intermittente dans le passé, Leonard et Penny se sont finalement mariés. Même Sheldon a trouvé une compagne, concluant un " accord de relation " avec la neurobiologiste Amy Farrah Fowler, et il a récemment fait passer leur relation à un niveau supérieur en proposant le mariage. Pendant leur temps libre, Leonard et Sheldon s'amusent à jouer à des jeux de rôle fantastiques avec leur univers d'amis en constante expansion, notamment leurs collègues scientifiques Raj, Howard et l'adorable épouse microbiologiste de Howard, Bernadette, qui s'adapte à la vie avec leur nouvelle petite fille.