Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) a toujours été l'homme le plus intelligent de la pièce... jusqu'à maintenant. Il y a un nouveau cerveau criminel au sens large - le professeur Moriarty (Jared Harris) - et non seulement il est l'égal intellectuel de Holmes, mais sa capacité à faire le mal, associée à un manque total de conscience, pourrait en fait lui donner un avantage sur le célèbre détective. . Lorsque le prince héritier d'Autriche est retrouvé mort, les preuves, telles qu'interprétées par l'inspecteur Lestrade (Eddie Marsan), suggèrent un suicide. Mais Sherlock Holmes en déduit que le prince a été victime d'un meurtre, un meurtre qui n'est qu'une pièce d'un puzzle plus vaste et bien plus sinistre, conçu par le professeur Moriarty. Le rusé Moriarty a toujours une longueur d'avance sur Holmes alors qu'il tisse une toile de mort et de destruction - tout cela fait partie d'un plan plus vaste qui, s'il réussit, changera le cours de l'histoire.